Tên đề tài: “Nghiên cứu sự tương tác giữa các phân tử thuốc chứa lưu huỳnh với các cluster vàng và khả năng ứng dụng trong dẫn truyền thuốc”

Tác giả: Nguyễn Thanh Sĩ, Khóa: 2019

Ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 9440114. Nhóm ngành: Khoa học tự nhiên

Người hướng dẫn: PGS.TS. Phạm Vũ Nhật - Trường Đại học Cần Thơ

1. Tóm tắt nội dung luận án

Trong luận án này, khả năng hấp phụ và giải hấp phụ của một số thuốc kháng ung thư có chứa nguyên tố lưu huỳnh trên bề mặt cấu trúc nano vàng được nghiên cứu một cách chi tiết bằng phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT). Sự tăng cường hóa học của phổ Raman tăng cường bề mặt (SERS) cũng được làm sáng tỏ. Các cluster vàng nhỏ được sử dụng làm mô hình đơn giản để mô phỏng bề mặt của các hạt nano vàng. Ảnh hưởng của dung môi nước lên cấu trúc, năng lượng và tính chất quang phổ của các cấu tử được khảo sát bằng mô hình IEF-PCM.

Đối với sự tương tác của cluster Au_n (n = 6, 8, 20) với mercaptopurine (6MP), phân tử 6MP có xu hướng liên kết với các kim loại Au thông qua nguyên tử S của nhóm thione và tương tác này được ổn định hơn nữa nhờ liên kết hydrogen yếu N−H∙∙∙Au. Tuy nhiên, trong dung dịch acid, tương tác yếu Au∙∙∙H−S có khả năng chiếm ưu thế hơn là liên kết cộng hóa trị Au−S. Kết quả là, năng lượng liên kết giảm đáng kể từ −29 kcal/mol trong pha khí xuống −22 và −11 kcal/mol trong môi trường trung tính và acid. Ngoài ra, sự hấp phụ thuốc dẫn đến sự thay đổi lớn về khoảng cách năng lượng HOMO-LUMO (E_g) của các cluster có thể dẫn đến sự thay đổi đáng kể trong các đáp ứng điện tử. Kết quả tính toán dựa trên các orbital biên cho thấy sự chuyển điện tích từ HOMO của 6MP sang LUMO của các cluster vàng đóng một vai trò quan trọng đối với các tương tác 6MP−Au. Ngoài ra, việc so sánh kết quả tính toán với phổ SERS thực nghiệm trước đó giúp làm sáng tỏ cơ chế hấp phụ của các phân tử thuốc trên bề mặt vàng. Trong môi trường trung hòa, cả hai kiểu dao động uốn và co giãn liên kết N−H đều là những yếu tố chính dẫn đến tăng cường SERS vì chúng hướng trực tiếp vào bề mặt vàng. Tuy nhiên, trong môi trường acid, tín hiệu tăng cường mạnh nhất được tìm thấy ở vùng vân tay và chủ yếu phát sinh từ liên kết Au∙∙∙H−S thay vì sự xen phủ π giữa vòng thơm và bề mặt vàng như dự đoán trước đây.

Trong tương tác giữa Pramipexole (PPX) với cluster Au_n, kết quả tính toán cho thấy thấy PPX ưu tiên liên kết với các nguyên tử Au tích điện dương thông qua nguyên tử nitrogen của vòng thiazole. Năng lượng tương tác nằm trong khoảng −23 đến −28 kcal/mol trong pha khí và −18 đến −25 kcal/mol trong môi trường nước. Quá trình hấp phụ có thể tự xảy ra vì năng lượng tự do Gibbs khá âm, từ −13 đến −18 kcal/mol trong pha khí và từ −4 đến −14 kcal/mol trong nước. Trong các phức hợp Au_n-PPX, độ dài liên kết Au-N_thiazole ngắn hơn, trong khi khoảng cách Au−S trở nên dài hơn, so với tổng bán kính cộng hóa trị của các nguyên tử liên kết. Sự hấp phụ các phân tử thuốc cũng làm thay đổi đáng kể khoảng cách HOMO-LUMO của các cluster Au_n dẫn đến thay đổi tính chất quang học. Các phân tích về orbital biên cho thấy quá trình chuyển điện tích từ HOMO của PPX cho LUMO của cluster Au_n là đóng góp chính cho sự hình thành liên kết PPX−Au. Trên phổ Raman của PPX có thể quan sát một số tín hiệu cường độ cao do dao động co giãn C−H, C−X và uốn cong XH₂ (X = N, C). Tuy nhiên, phổ SERS của PPX trên Au₂₀ được đặc trưng bởi tín hiệu được tăng cường đáng kể tương ứng với dao động kéo dài của liên kết N−H.

Ở pH thấp trong các mô ung thư và sự hiện diện của dư lượng cysteine trong protein là những yếu tố chính gây ra sự phóng thích của các phân tử thuốc khỏi bề mặt vàng. Các kết quả của luận án chứng minh tiềm năng cao của cấu trúc nano vàng cho các ứng dụng làm chất mang và phát hiện thuốc, đặc biệt là trong môi trường sinh lý. Về mặt phương pháp luận, việc sử dụng các cluster Au_n (n = 6, 8, 20) làm mô hình đơn giản để đại diện các bề mặt hạt nano có thể mang lại kết quả tương tự cho các đặc điểm chính của các đặc tính phức tạp và quang phổ của chúng, với một số sai lệch nhỏ trong cường độ quang phổ. Các cluster có kích thước nhỏ như một mô hình bề mặt mở ra một con đường rộng lớn cho các nghiên cứu lý thuyết có hệ thống hơn về các mục tiêu phân tử sinh học lớn hơn. Chúng tôi hy vọng rằng công việc thực nghiệm có liên quan có thể sớm được tiến hành để xác nhận thêm mô hình cluster nano vàng.

2. Những kết quả mới của luận án

− Phương pháp mô phỏng quá trình hấp thụ các phân tử thuốc/sinh học trên bề mặt các hạt nano vàng sử dụng mô hình cluster;

− Bản chất tương tác giữa các phân tử thuốc trị ung thư chứa S điển hình và các hạt nano Au bao gồm năng lượng tương tác, đặc điểm liên kết, các phản ứng điện tử;

− Cơ chế tăng cường hóa học phổ tán xạ Raman của 6MP, PPX trong các dung dịch keo Au.

3. Các ứng dụng/khả năng ứng dụng trong thực tiễn, các vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu

− Kết quả của luận án là bước đầu định hướng cho những nghiên cứu thực nghiệm tiếp theo trong việc phát triển các hệ dẫn truyền thuốc cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phóng thích thuốc nhắm mục tiêu.

− Luận án sẽ là tài liệu tham khảo khoa học có giá trị cho những đơn vị có đào tạo bậc Sau đại học cũng như các hướng tiếp cận tính toán lý thuyết.

- Thesis title: Computational studies of S-containing drugs binding to gold clusters for applications in drug delivery.

- Major: Organic chemistry                                             Code: 9440114

- Full name of PhD student: Nguyen Thanh Si             Year: 2019

- Scientific supervisor: Assoc. Prof. Pham Vu Nhat

- Educational institution: Can Tho University

1. Content of thesis summary

In this thesis, the adsorption and desorption behaviors of some anti-cancer drugs containing sulfur element on a gold nanostructured surface are thoroughly examined by means of density functional theory (DFT) approaches. The chemical enhancement of surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) is also elucidated. Small gold clusters are used as simple models to simulate the surface of gold nanoparticles. The effects of solvent, i.e. aqueous solution, on structures, energetics, and spectroscopic properties of systems considered are probed by the IEF-PCM model.

For the interaction of Au_n clusters with mercaptopurine (6MP), the drug molecules tend to bind with Au metals via the S-atom of the thione group and the binding is further stabilized by the weak N−H∙∙∙Au coupling. However, in an acidic solution, the weak Au×××H-S interaction is likely to dominate the interaction, rather than the stronger covalent Au−S bond. As a results, binding energies are substantially decreased from −29 kcal/mol in a vacuum to −22 and −11 kcal/mol in neutral and acidic media, respectively. In addition, the drug adsorption accompanies with a great modification on the band gap of clusters that could lead to a significant change in the electronic response. Computed results on the frontier orbitals also revealed that the forward donation from HOMO of 6MP to LUMO of gold clusters plays a crucial role for the 6MP−Au interactions. A comparison of our results with previously measured SERS spectra in addition allow us to clarify the binding modes of drug molecules on the gold surface. In a neutral solution, both N−H bending and stretching modes are main factors leading to the SERS enhancement as they are directly oriented to the gold surface. However, in an acidic environment, the most enhanced peak is found in the fingerprint region and mostly giving rise from the Au×××H-S bond rather than the aromatic ring-gold surface π overlap as previously predicted.

Concerning the Pramipexole (PPX) interaction with gold metals, the drug molecule is found to prefer anchoring on the positively charged atoms of gold clusters via its nitrogen atom of the thiazole ring. The binding energies are in the range of -23 to -28 kcal/mol in gas phase and -18 to -25 kcal/mol in aqueous environment. Adsorption processes are likely to be spontaneous as the Gibbs energies are rather negative, being from -13 to -18 kcal/mol in gas phase and from -4 to -14 kcal/mol in water. In the resulting products, the Au−N_thiazole bond lengths turn out to be shorter, while the Au−S distances become somewhat longer than the sum of covalent radii of binding atoms. The drug attachment also greatly modifies the band gap of clusters, giving rise to a change of optical properties. Investigations on frontier orbitals further reveal the forward donation from the HOMO of PPX to LUMO of Au_n as primary contribution for PPX−Au bonding formation. On the normal Raman spectrum of PPX, one can observe several intense peaks due to C−H stretching vibrations, C−X stretching and XH₂ (X = N, C) bending modes. Nonetheless, the SERS spectrum of PPX on Au₂₀ is characterized by a significantly enhanced peak corresponding to the stretching vibrations of N−H bonds.

The low pH in cancerous tissues and the presence of cysteine residues in protein matrices are main internal factors triggering the desorption of these drug molecules from the gold surface. The present results demonstrate the high potential of gold nanostructures for applications as drug carriers and detectors, particularly in physiological media. From a methodological viewpoint, the use of small Au_n clusters with n being either 6, 8, or 20 as simple models to present nanoparticle surfaces could provide similar results for the main features of the complex characteristics and their spectra, with some small deviations in spectral intensities. The good behavior of small-sized clusters as a surface model opens a wide avenue for the more systematic theoretical investigations of larger bio-molecular targets. We are expecting that relevant experimental work could soon be conducted to validate further the gold nanocluster model.

2. The novel aspects from the thesis

− Method of simulating the absorption process of drugs/biomolecules on gold nanoparticle surfaces using the cluster model;

− The nature of interactions between antitumor S-containing drugs and gold nanoparticles, such as binding energies, bonding characteristics, and electronic responses;

− Mechanism of the SERS chemical enhancement of 6MP and PPX molecules adsorbed on gold nanostructured surfaces.

3. Application prospect and suggestions for further study

− The result of the thesis is a first step towards further experimental research into the development of drug delivery systems and factors that influence the release of targeted drugs.

− The thesis will be a valuable scientific reference for those with postgraduate training and theoretical computational approaches.

• Xem chi tiết nội dung luận án
• Xem thông tin đăng tải tại Website Bộ giáo dục và Đào tạo. (Nhập tên NCS vào ô tìm kiếm)