Tên đề tài: “Nghiên cứu tồn lưu và dược động học của kháng sinh trên Cá tra (Pangasianodon hypophthalmus)”.

Tác giả: Phạm Quang Vinh, Khóa: 2019

Ngành: Nuôi trồng thủy sản; Mã số: 9620110. Nhóm ngành: Nông-Lâm-Ngư nghiệp

Người hướng dẫn chính: PGS.TS. Trần Minh Phú - Trường Đại học Cần Thơ

Người hướng dẫn phụ: GS.TS. Đặng Thị Hoàng Oanh - Trường Đại học Cần Thơ

1. Tóm tắt nội dung luận án

Cá tra (Pangasianodon hypophthalmus) là loài thuỷ sản được nuôi phổ biến ở vùng ĐBSCL, là một trong những mặt hàng thủy sản xuất khẩu chủ lực của Việt Nam. Hiện trạng nuôi cá ở mật độ cao trong thời gian gần đây là nguyên nhân dẫn đến các bệnh nhiễm khuẩn xảy ra thường xuyên và người nuôi đã điều trị chủ yếu bằng cách sử dụng kháng sinh. Từ đó, vấn đề tồn dư kháng sinh là một trong những thách thức, là rào cản kỹ thuật lớn cho ngành nuôi cá tra, cần có giải pháp hiệu quả giảm thiểu tình trạng tồn dư kháng sinh trong các sản phẩm cá tra của Việt Nam. Tuy nhiên, đến nay chưa có nghiên cứu về tồn lưu, dược động học của những loại kháng sinh được dùng phổ biến trên cá tra. Đây là nghiên cứu đầu tiên về tồn lưu, dược động học của kháng sinh trên cá tra, được thực hiện với những nội dung chính: (1) đánh giá tình hình sử dụng và tồn lưu kháng sinh trên cá tra nuôi tại ĐBSCL; (2) xác định các thông số được dược động học và (3) thời gian đào thải của kháng sinh florfenicol (FF), doxycycline (DOX) và amoxicillin (AMX) của cá tra, trong điều kiện thí nghiệm trên bể và trong ao đất.

Tình hình sử dụng kháng sinh trên cá tra được khảo sát bằng cách phỏng vấn 90 trại nuôi ở Cần Thơ, An Giang, và Đồng Tháp. Kết quả cho thấy, phần lớn cơ sở nuôi (90-100%) đã sử dụng từ 1-5 loại kháng sinh khác nhau trong một vụ nuôi để điều trị bệnh gan thận mủ và xuất huyết huyết phù đầu. Hiện nay, người nuôi sử dụng 9-15 loại kháng sinh thương mại khác nhau trong nuôi cá tra. Đối với các hộ nuôi ở quy mô nhỏ, tần suất sử dụng kháng sinh cao nhất 2-7 lần/vụ nuôi và sử dụng nhiều nhất là 5 loại kháng sinh/vụ nuôi. Ở các vùng nuôi công ty ít sử dụng kháng sinh trong quá trình nuôi, nhiều nhất là 3 lần/vụ nuôi và tối đa là 3 loại kháng sinh/vụ nuôi. Các loại kháng sinh đang được sử dụng phổ biến hiện nay là doxycycline (44,4-61,1% người nuôi sử dụng) và amoxicillin (33,3-53,3%). Bên cạnh đó trong nghiên cứu cũng đã tính toán được lượng kháng sinh bình quân để sản xuất được 1 tấn cá tra ở các quy mô hộ nuôi nhỏ, hộ nuôi lớn và vùng nuôi công ty, tương ứng lần lượt là 0,10, 0,07 và 0,03 kg kháng sinh/tấn cá. Kết quả đánh giá tình hình tồn lưu kháng sinh trên cá tra thương phẩm (0,8-1,2 kg) được thực hiện trên tổng số 180 mẫu cá (10 mẫu/tháng/vùng nuôi, tại 3 địa phương, trong 6 tháng), kháng sinh được phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) cho thấy có 9/180 mẫu phát hiện tồn dư kháng sinh và đều thuộc nhóm quinolones (enrofloxacin, ciprofloxacin và ofloxacin).

Cá tra (90-100 g) được cho ăn thức ăn có trộn kháng sinh với nồng độ 10 mg FF/kg cá, các mẫu máu, gan và thận được thu ở 0,5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 72 và 96h để tính toán các thông số dược động học. Kết quả các thông số dược động học trong huyết tương như nồng độ tối đa (C_max), thời gian đạt nồng độ tối đa (T_max), độ thanh thải (Cl), thể tích phân bố (Vd), diện tích dưới đường cong (AUC_0−inf), hằng số tốc độ thải trừ (k_el), thời gian bán hủy thải trừ (T_1/2el) được phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) cho kết quả lần lượt là 342 µg/L, 3,7h, 2,62 L/h.kg, 9,67 L/kg, 3.440 µg.h/L, 0,27h^-1, 2,56h. Nồng độ FF đạt cao nhất là ở gan cá C_max là 70,19±34,6 ng/g sau T_max là 0,5h, nồng độ FF ở thận cao gấp 3 lần so với gan cá C_max là 216±95,2 ng/g sau T_max là 2h. Ở gan, thận, huyết tương cá tra đều có sự chuyển hóa FF thành FFA ở các thời điểm tương ứng lần lượt là 0,5h, 2h, 6h, nồng độ tối đa là 78,4 ng/g, 70,5 ng/g và 34,8 ng/mL ở các thời điểm tương ứng là 6h, 12h và 12h. Gan là cơ quan đầu tiên xảy ra quá trình chuyển hóa kháng sinh FF thành chất chuyển hóa FFA.

Cá tra sau cho ăn thức ăn có trộn kháng sinh với liều lượng 20 mg DOX/kg cá và thu mẫu máu, gan và thận cá ở các thời điểm lần lượt là 0,5, 1, 2, 6, 12, 24, 48 và 96h để phân tích các thông số dược động học, kết quả lần lượt là k_a là 0,12h^-1, T_1/2abs là 5,68h, C_max là 1.123,45 ng/mL, T_max là 8,19h, Cl là 0,8 L/kg/h, V_d là 6,55 L/kg, AUC_0–96h là 25.018 ng.h/mL, k_el là 0,04h^-1 và T_1/2el là 18,5h. Nồng độ DOX tối đa C_max trên gan, thận của cá tra tương ứng lần lượt là 1.360 ng/g, 258,86 ng/g đều đạt được ở cùng thời điểm T_max là 6h và diện tích dưới đường cong  AUC_0–96h trên gan, thận của cá tra lần lượt là 20.222 ng/g/h và 12.260 ng/g/h tương ứng.

Cá tra được cho ăn thức ăn có trộn kháng sinh với nồng độ 50 mg AMX/kg cá và thu mẫu máu, gan và thận cá ở các thời điểm lần lượt là 0,5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 72 và 96h để phân tích các thông số dược động học chính. Kết quả cho thấy AMX được hấp thu nhanh vào huyết tương cá, thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương C_max là 127,5 ng/mL ở thời điểm T_max là 1h. Nồng độ tối đa của AMX ở thận cao gấp 3 lần trong huyết tương, thời gian để đạt nồng độ tối đa T_max ở thận  là 8h dài hơn so với huyết tương và gan đều có giá trị T_max là 1h. Thứ tự nồng độ đạt đỉnh C_max của AMX ở cá tra từ cao đến thấp lần lượt là thận, gan và huyết tương. Ghi nhận có hiện tượng đỉnh kép ở huyết tương C_max1 là 127,54 ng/g tại T_max1 là 1h sau đó giảm dần do quá trình thải trừ, tuy nhiên sau đó tăng trở lại và đạt nồng độ cực đại tạo thành đỉnh thứ hai C_max2 là 80,6 ng/g ở thời điểm T_max2 là 8h. Tương tự ở gan cá đỉnh thứ nhất C_max1 là 183,6 ng/g ở thời điểm T_max1 là 1h và đỉnh thứ hai C_max2 là 140,9 ng/g ở thời điểm T_max2 là 4h; ở thận của cá, đỉnh thứ nhất C_max1 là 213,2 ng/g ở thời điểm T_max1 là 0,5h và đỉnh thứ hai C_max2 là 372,4 ng/g ở thời điểm T_max2 là 8h, nguyên nhân do chu trình ruột-gan của cá tra.

Ở thí nghiệm xác định thời gian đào thải của kháng sinh, cá được cho ăn thức ăn trộn với kháng sinh liên tục trong 5 ngày với các mức nồng độ khác nhau là 10 mg FF/kg cá, 20 mg DOX/kg cá và 50 mg AMX/kg cá. Mẫu cơ thịt cá (bao gồm da) đã được thu trong khoản thời gian cho ăn thức ăn có kháng sinh (liên tục trong 5 ngày) và sau khi ngưng cho ăn kháng sinh để phân tích, đánh giá tồn dư. Kết quả cho thấy, đối với kháng sinh FF thí nghiệm trên bể cho kết quả thời gian thải trừ sau 2 ngày (39 độ-ngày) ngừng cho ăn, trong điều kiện nuôi trong ao đất là 4 ngày (112 độ-ngày). Sau 7 ngày ngưng cho ăn thức ăn có kháng sinh nồng độ tồn dư FF và FFA cơ thịt của cá trong điều kiện  nuôi ao thấp hơn mức giới phát hiện của phương pháp phân tích (LOD < 50 μg/kg.) Thời gian thải trừ DOX trong cơ thịt cá tra trên bể thí nghiệm dài hơn so với khi được nuôi trong ao đất, tương ứng khoảng 5 ngày (144 độ-ngày) và khoảng 4 ngày (119 độ-ngày). Kháng sinh AMX có thời gian thải trừ khỏi cơ thịt cá tra diễn ra rất nhanh, chỉ sau 1 ngày ngưng cho ăn kháng sinh ở cả hai điều kiện nuôi thí nghiện trên bể và trong ao đất.

2. Những kết quả mới của luận án

Luận án đã tiến hành khảo sát cập nhật thông tin về một số khía cạnh kỹ thuật trong nuôi cá tra thương phẩm hiện nay. Qua đó đã cung cấp kết quả đầy đủ về hiện trạng bệnh và tình hình sử dụng thuốc, hóa chất trên cá tra nuôi thương phẩm ở ĐBSCL.

Xác định được florfenicol, doxycycline và amoxicillin là những loại kháng sinh đang được người nuôi sử dụng trong điều trị bệnh các loại bệnh phổ biến là gan thận mũ, xuất huyết phù đầu trên cá tra.

Kết quả nghiên cứu của luận án đã xác định được các thông số dược động học của 3 loại kháng sinh: florfenicol, doxycycline và amoxicillin trên các cơ quan gan, thận và huyết tương của cá tra.

Tính toán được thời gian đào thải của 3 loại kháng sinh: florfenicol, doxycycline và amoxicillin khỏi cơ thịt của cá tra, đảm bảo các quy định về hàm lượng tồn lưu kháng sinh theo các tiêu chuẩn tại các thị trường nhập khẩu cá tra phổ biến.

Đây là nghiên cứu cập nhật thông tin về tình hình kỹ thuật nuôi, các loại bệnh, tình hình sử dụng hóa chất, kháng sinh điều trị cho cá tra mới nhất ở Việt Nam. Ngoài ra đây còn là kết quả nghiên cứu thành công về dược động học (huyết tương, gan, thận) và thời gian đào thải trên cơ thịt của 3 loại kháng sinh: florfenicol, doxycycline và amoxicillin của cá tra đầu tiên trên thế giới.

Luận án này cung cấp phương pháp tiếp cận hiện đại để nghiên cứu về dược động học của kháng sinh trên động vật thủy sản nuôi.

3. Các ứng dụng/khả năng ứng dụng trong thực tiễn, các vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu

Các ứng dụng/khả năng ứng dụng trong thực tiễn

Luận án có ý nghĩa quan trọng trong việc đánh giá một cách tổng quan về kỹ thuật nuôi, tình hình bệnh và hiện trạng sử dụng thuốc, hóa chất, kháng sinh trong nuôi cá tra, từ đó giúp nâng cao hiệu quả việc khuyến cáo dùng kháng sinh để trị bệnh. Luận án cung cấp kết quả nghiên cứu dược động học của kháng sinh, đồng thời cung cấp thêm thông tin về tồn lưu kháng sinh trên cá tra.

Kết quả của luận án đã cung cấp nguồn dữ liệu quan trọng về dược động học của kháng sinh sử dụng phổ biến là florfenicol, doxycycline, amoxicillin, thông số về nồng độ và thời gian đào thải của các loại kháng sinh trên cá tra. Từ đó có biện pháp quản lý và sử dụng kháng sinh một cách phù hợp, mang lại hiệu quả kinh tế cho người nuôi.

Kết quả nghiên cứu này đã đưa ra đánh giá về hiệu quả sử dụng 3 loại kháng sinh florfenicol, doxycycline, amoxicillin với các liều lượng tương ứng khác nhau. Bên cạnh đó, nghiên cứu đã đưa ra khuyến nghị cụ thể thời gian ngưng cấp đối 3 loại kháng sinh nêu trên nhằm đáp ứng các quy định của thị trường nhập khẩu.

Kết quả nghiên cứu của luận án sẽ là cơ sở khoa học quan trọng để áp dụng vào thực tế trong sử dụng các loại kháng sinh nói chung và florfenicol, doxycycline, amoxicillin nói riêng để tăng hiệu quả trị bệnh trong nuôi cá tra, đồng thời là tài liệu nghiên cứu khoa học hữu ích và giúp cho phục vụ công tác giảng dạy.

Nghiên cứu này là tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo về dược động học của kháng sinh và tồn lưu kháng sinh trên các đối tượng thủy sản nuôi chủ lực.

Các vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu

Cần có các nghiên cứu tiếp theo về dược động học 3 loại kháng sinh nêu trên đối với cá tra ở các địa phương có điều kiện nuôi khác nhau như độ mặn, nhiệt độ. 

Tiếp tục nghiên cứu gây cảm nhiễm các loại vi khuẩn đang gây bệnh phổ biến trên cá tra để xác định nồng độ ức chế tối thiểu của 3 loại kháng sinh để đánh giá hiệu quả điều trị.

Cần có thêm các nghiên cứu về điều tra hiện trạng và nghiên cứu về dược động học đối với các loại kháng sinh khác đang được sử dụng phổ biến.

Thesis title: Study on antibiotic and pharmacokinetic in Striped catfish (Pangasianodon hypophthalmus)

Major: Aquaculture                                                                Code: 9620301

PhD student full name: Phạm Quang Vinh                         Class 2019, Batch 2

Scientific supervisor: Assoc. Prof. Trần Minh Phú

                                       Prof. Đặng Thị Hoàng Oanh

Educational institution: Can Tho University

1. Content of thesis summary

Striped catfish (Pangasianodon hypophthalmus) is a popular aquaculture species in the Mekong Delta, one of the main seafood export products of Vietnam. The current high-density aquaculture in recent times has led to frequent bacterial infections and farmers have treated them mainly by using antibiotics. Therefore, the problem of antibiotic residues is one of the challenges and major technical barriers for the striped catfish farming industry, requiring effective solutions to minimize antibiotic residues in Vietnamese striped catfish products. However, to date, there has been no research on the residues and pharmacokinetics of commonly used antibiotics in striped catfish. This is the first study on on residues and pharmacokinetics of antibiotics in striped catfish, conducted with the following main contents: (1) assessing the situation of antibiotic use and residues in striped catfish farmed in the Mekong Delta; (2) determine the pharmacokinetic parameters and (3) the elimination time of florfenicol (FF), doxycycline (DOX) and amoxicillin (AMX) antibiotics in striped catfish, under experimental conditions in tanks and in earthen ponds.

The situation of antibiotic use in striped catfish was surveyed by interviewing 90 farms in Cần Thơ, An Giang, and Đồng Tháp. The results showed that the majority of farms (90-100%) used 1-5 different antibiotics in one crop to treat hepatopancreatic necrosis and hemorrhagic edema. Currently, farmers use 9-15 different commercial antibiotics in striped catfish farming. For small-scale farmers, the highest frequency of antibiotic use was 2-7 times/crop and the highest use was 5 antibiotics/crop. In the farming areas, antibiotics are rarely used during the farming process, at most 3 times/crop and a maximum of 3 types of antibiotics/crop. The commonly used antibiotics today are doxycycline (used by 44.4-61.1% of farmers) and amoxicillin (33.3-53.3%). In addition, the study also calculated the average amount of antibiotics to produce 1 ton of striped catfish in small-scale farming households, large-scale farming households and company farming areas, respectively 0.10, 0.07 and 0.03 kg of antibiotics/ton of fish. The results of the assessment of antibiotic residues in commercial striped catfish (0.8-1.2 kg) were conducted on a total of 180 fish samples (10 samples/month/farming area, in 3 localities, for 6 months). Antibiotics were analyzed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) and showed that 9/180 samples detected antibiotic residues and all belonged to the quinolone group (enrofloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin).

Striped catfish (90-100 g) were fed with feed mixed with antibiotics at a concentration of 10 mg FF/kg fish, blood, liver and kidney samples were collected at 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 72 and 96h to calculate pharmacokinetic parameters. The results of pharmacokinetic parameters in plasma such as maximum concentration (C_max), time to maximum concentration (T_max), clearance (Cl), volume of distribution (V_d), area under the curve (AUC_0−inf), elimination rate constant (k_el), elimination half-life (T_1/2el) were analyzed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) and the results were 342 µg/L, 3.7h, 2.62 L/h.kg, 9.67 L/kg, 3,440 µg.h/L, 0.27h^-1, 2.56h, respectively. The highest concentration of FF was in the liver of fish C_max was 70.19±34.6 ng/g after T_max of 0.5h, the concentration of FF in the kidney was 3 times higher than that in the liver of fish C_max was 216±95.2 ng/g after T_max of 2h. In the liver, kidney, and plasma of fish, FF was converted into FFA at the corresponding times of 0.5h, 2h, 6h, respectively, the maximum concentration was 78.4 ng/g, 70.5 ng/g and 34.8 ng/mL at the corresponding times of 6h, 12h and 12h. The liver is the first organ where the process of converting antibiotic FF into FFA metabolites occurs.

Striped catfish fish were fed with antibiotic-mixed feed at a dose of 20 mg DOX/kg fish and blood, liver and kidney samples were collected at 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 48 and 96h, respectively, to analyze pharmacokinetic parameters. The results were ka was 0.12h^-1, T_1/2abs was 5.68h, C_max was 1,123.45 ng/mL, T_max was 8.19h, Cl was 0.8 L/kg/h, V_d was 6.55 L/kg, AUC_0–96h was 25,018 ng.h/mL, k_el was 0.04h^-1 and T1/2el was 18.5h, respectively. The maximum DOX concentrations C_max in the liver and kidney of Striped catfish were 1,360 ng/g and 258.86 ng/g, respectively, both achieved at the same time T_max of 6h, and the area under the curve AUC_0–96h in the liver and kidney of Striped catfish were 20,222 ng/g/h and 12,260 ng/g/h, respectively.

Striped catfish were fed with antibiotic-mixed feed at a concentration of 50 mg AMX/kg of fish and blood, liver and kidney samples were collected at 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 72 and 96h, respectively, to analyze the main pharmacokinetic parameters. The results showed that AMX was rapidly absorbed into the fish's blood, with the time to reach the maximum plasma concentration C_max of 127.5 ng/mL at T_max of 1h. The maximum concentration of AMX in the kidney is 3 times higher than in the plasma, the time to reach the maximum concentration T_max in the kidney is 8h longer than in the plasma and liver, both of which have a T_max value of 1h. The order of peak concentration C_max of AMX in striped catfish from high to low is kidney, liver and plasma respectively. There is a double peak phenomenon caused by the enterohepatic cycle of striped catfish, in plasma C_max1 is 127.54 ng/g at T _max1 of 1h then gradually decreases due to the excretion process, but then increases again and reaches the maximum concentration to form the second peak C_max2 of 80.6 ng/g at T_max2 of 8h. Similarly, in the liver, the first peak C_max1 is 183.6 ng/g at T_max1 of 1h and the second peak C_max2 is 140.9 ng/g at T_max2 of 4h; In the kidney of fish, the first peak C_max1 was 213.2 ng/g at T_max1 of 0.5h and the second peak C_max2 was 372.4 ng/g at T_max2 of 8h.

In the experiment to determine the excretion time of antibiotics, fish were fed feed mixed with antibiotics continuously for 5 days with different concentrations of 10 mg FF/kg fish, 20 mg DOX/kg fish and 50 mg AMX/kg fish. Fish muscle samples (including skin) were collected during the time of feeding with antibiotics (continuously for 5 days) and after stopping antibiotic feeding for analysis and residue assessment. The results showed that for antibiotic FF, the experiment in tanks gave the excretion time after 2 days (39 degrees-day) of stopping feeding, and in the condition of raising in earthen ponds it was 4 days (112 degrees-day). After 7 days of stopping antibiotic feeding, the residual concentrations of FF and FFA in fish muscle in pond culture conditions were lower than the detection limit of the analytical method (LOD<50 μg/kg). The time of DOX elimination in fish muscle in experimental tanks was longer than when cultured in earthen ponds, respectively about 5 days (144 degrees-day) and about 4 days (119 degrees-day). The time of AMX antibiotic elimination from fish muscle was very fast, only 1 day after stopping antibiotic feeding in both experimental tank and earthen pond culture conditions.

2. The novel aspects from the thesis

The thesis has conducted a survey to update information on some technical aspects of commercial striped catfish farming today. Thereby, it has provided complete results on the current status of diseases and the use of drugs and chemicals on striped catfish farmed in the Mekong Delta.

It was determined that florfenicol, doxycycline and amoxicillin are antibiotics that farmers are using to treat common diseases such as liver and kidney cysts, head edema in striped catfish.

The research results of the thesis have determined the pharmacokinetic parameters of 3 antibiotics: florfenicol, doxycycline and amoxicillin on the liver, kidney and plasma of striped catfish.

The elimination time of 3 antibiotics: florfenicol, doxycycline and amoxicillin from the muscle of fish is calculated, ensuring regulations on antibiotic residue content according to the standards in popular striped catfish import markets. This is a study that updates information on the latest farming techniques, diseases, and use of chemicals and antibiotics for treating striped catfish in Vietnam. In addition, this is also the result of a successful study on the pharmacokinetics (plasma, liver, kidney) and excretion time on muscle of 3 antibiotics: florfenicol, doxycycline and amoxicillin in striped catfish, the first in the world.

This thesis provides a modern approach to the study of the pharmacokinetics of antibiotics in farmed aquatic animals.

3. Application prospect and suggestions for further study

Application prospect

The thesis is of great significance in assessing the overall farming techniques, disease situation and current status of drug, chemical and antibiotic use in striped catfish farming, thereby helping to improve the effectiveness of antibiotic recommendations for disease treatment. The thesis provides the results of pharmacokinetic studies of antibiotics, and also provides additional information on antibiotic residues in striped catfish.

The results of the thesis have provided an important source of data on the pharmacokinetics of commonly used antibiotics such as florfenicol, doxycycline, amoxicillin, parameters on concentration and excretion time of antibiotics in striped catfish. From there, measures can be taken to manage and use antibiotics appropriately, bringing economic efficiency to farmers.

The results of this study have evaluated the effectiveness of using 3 types of antibiotics florfenicol, doxycycline, amoxicillin with different corresponding doses. In addition, the study has made specific recommendations on the withdrawal time for the three antibiotics mentioned above to meet the regulations of the import market.

The research results of the thesis will be an important scientific basis for practical application in the use of antibiotics in general and florfenicol, doxycycline, amoxicillin in particular to increase the effectiveness of disease treatment in striped catfish farming, at the same time, it is a useful scientific research document and helps serve the teaching work.

This study is the premise for further studies on the pharmacokinetics of antibiotics and antibiotic residues in key aquaculture species.

Issues requiring further research

Further studies are needed on the pharmacokinetics of the three antibiotics mentioned above for striped catfish in localities with different farming conditions such as salinity and temperature.

Continue to study the infection of common pathogenic bacteria in striped catfish to determine the minimum inhibitory concentration of the three antibiotics to evaluate the treatment effectiveness.

Further studies are needed on the current status and pharmacokinetics of other commonly used antibiotics.

• Xem chi tiết nội dung luận án
• Xem thông tin đăng tải tại Website Bộ giáo dục và Đào tạo. (Nhập tên NCS vào ô tìm kiếm)