Tên đề tài: “Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa 1,3,4-oxadiazole”

Tác giả: Nguyễn Phú Quý, Khóa: 2019

Ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 9440114. Nhóm ngành: Khoa học tự nhiên

Người hướng dẫn chính: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê - Trường Đại học Cần Thơ

1. Tóm tắt nội dung luận án

Các hợp chất dị vòng chứa nitrogen và oxygen, đặc biệt là 1,3,4–oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone được biết có hoạt tính sinh học đa dạng và được xem là khung sườn quan trọng trong nghiên cứu khám phá thuốc nói chung và thuốc kháng ung thư nói riêng. Để đạt được những tác nhân kháng ung thư tiềm năng, những phân tử hữu cơ nhỏ mang đặc điểm kết hợp của hai hoặc nhiều cấu trúc đơn lẻ được đặc biệt quan tâm do các cấu trúc kết hợp này có hoạt tính dược lý vượt trội hơn cũng như ít gây ra tác dụng phụ hơn so với các cấu trúc đơn lẻ.

Trong nghiên cứu này, 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới dựa trên các khung cơ bản 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone định hướng kháng ung thư đã được thiết kế và tổng hợp thành công bằng phương pháp tổng hợp cổ điển. Các quy trình tổng hợp được thiết kế khá đơn giản, ít tốn kém, hiệu quả, sử dụng các tác nhân phản ứng khá thân thiện với môi trường. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc đối với tế bào ung thư của các dẫn xuất tổng hợp xác định được 07 cấu trúc hit tiềm năng và có thể ứng dụng trong các nghiên cứu tiếp theo nhằm mục tiêu phát triển thuốc điều trị ung thư.

2. Những kết quả mới của luận án

Đã thành công trong thiết kế cấu trúc, quy trình tổng hợp và tổng hợp được 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới dựa trên các khung 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone. Các cấu trúc bao gồm các dẫn xuất kết hợp benzimidazole/hydroxamate (11 dẫn xuất), các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate (15 dẫn xuất), các dẫn xuất kết hợp hai khung dị vòng 1,3,4 oxadiazole/benzimidazole (36 dẫn xuất) và các dẫn xuất kết hợp ba khung dị vòng 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (05 dẫn xuất).  

Kết quả đánh giá tiềm năng kháng ung thư in vitro của các hợp chất mới tổng hợp được đã xác định được bảy (07) cấu trúc hit làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo nhằm phát triển thuốc kháng ung thư mới. Các cấu trúc hit tìm được bao gồm:

• Hai (02) cấu trúc mang khung benzimidazole/hydroxamate (12h) và quinazolinone/hydroxamate (7g) thể hiện độc tính tốt trên 06 dòng tế bào ung thư ở người (tế bào ung thư buồng trứng SKOV-3, ung thư vú MCF-7, MDA-MB-231, EMT6, ung thư gan Hepa1c1c7 và ung thư tế bào não N2a) và khả năng ức chế chọn lọc enzyme HDAC6 tốt tương đương chất đối chứng dương belinostat.
• Ba (03) cấu trúc mang khung kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole, trong đó 01 cấu trúc (43b) thể hiện độc tính đối với dòng tế bào ung thư MCF-7 và 02 cấu trúc (43d và 43i) thể hiện độc tính đối với cả 03 dòng tế bào ung thư HeLa, MCF-7 và A549 tốt tương đương chất đối chứng dương 5-FU.
• Hai (02) cấu trúc mang đặc điểm kết hợp cả ba khung 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (44a và 44c) thể hiện độc tính cao gấp 5-13.5 lần so với chất đối chứng dương 5-FU đối với dòng tế bào MCF-7.

Ứng dụng phương pháp tiếp cận in silico bằng mô hình docking phân tử góp phần làm rõ thêm kết quả đánh giá hoạt tính kháng ung thư in vitro của các hợp chất hit mang khung benzimidazole/hydroxamate, quinazolinone/hydroxamate và khung dị vòng kết hợp 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole.

3. Các ứng dụng/khả năng ứng dụng trong thực tiễn, các vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu

            Luận án đã cung cấp các dữ liệu khoa học liên quan đến thiết kế, tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 67 dẫn xuất kết hợp mới dựa trên các khung cơ bản bao gồm khung 1,3,4 oxadiazole, benzimidazole và khung quinazolinone. Các cấu trúc hit tìm được trong nghiên cứu là các ứng viên tiềm năng cho các nghiên cứu tiếp theo nhằm phát triển thuốc kháng ung thư mới. Kết quả nghiên cứu của luận án góp phần khẳng định tiềm năng của các dẫn xuất dị vòng chứa nitrogen nói chung và dị vòng kết hợp chứa khung 1,3,4 oxadiazole nói riêng trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới, đặc biệt là thuốc kháng ung thư.

   Các nghiên cứu tiếp theo cần được triển khai bao gồm ứng dụng các phương pháp tổng hợp mới nhằm nâng cao tính hiệu quả của quy trình tổng hợp; Tiếp tục nghiên cứu hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào ung thư khác đối với các dẫn xuất đã tổng hợp được; Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa các cấu trúc hit tìm được dựa trên đánh giá thực nghiệm kết hợp nghiên cứu in silico nhằm phát triển thuốc kháng ung thư mới.

Thesis title: Syntheses and bioactivity evaluation of hybrid heterocyclic derivatives containing 1,3,4-oxadiazole framework

- Major: Organic Chemistry Code: 9440114

- Full name of PhD student: Nguyen Phu Quy             Year: 2019

- Scientific supervisor: Assoc. Prof. Dr. Bui Thi Buu Hue

- Educational institution: Can Tho University

1. Content of thesis summary

Nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic compounds, especially
1,3,4–oxadiazole, benzimidazole, and quinazolinone, are known to have diverse biological activities and are considered important frameworks in drug discovery research. Recently, hybrid heterocycles have become well-established powerful biologically relevant due to their enhanced activities and lower harmful side effects compared to single heterocyclic moieties.

This study designed and successfully synthesized 67 new hybrid heterocyclic compounds containing 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole, and quinazolinone core structures based on classical organic synthetic methods. All the designed synthetic procedures are simple, and efficieusinge of non-toxic and environmentally friendly reagents. Results on the cytotoxicity studies revealed 07 hit compounds which can serve as potent candidates for further studies towards the development of anti-cancer drugs.

2. The novel aspects of the thesis

This research has successfully designed and synthesized 67 new hybrid heterocyclic derivatives based on the 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole, and quinazolinone frameworks. The structures include hybrid derivatives of benzimidazole/hydroxamate (11 derivatives), quinazolinone/hydroxamate (15 derivatives), 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (36 derivatives), and 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (5 derivatives).

The results of the in vitro anticancer activity evaluation of the newly synthesized compounds identified seven (07) hit structures as potent candidates for further research to develop new anticancer drugs. The identified hit structures include:

• Two (02) structures including benzimidazole/hydroxamate (12h) and quinazolinone/hydroxamate (7g) exhibited good cytotoxicity on 06 human cancer cell lines (ovarian cancer SKOV-3, breast cancer MCF-7, MDA-MB-231, EMT6, liver cancer Hepa1c1c7, and neuroblastoma N2a). These two compounds also displayed selective inhibition activity of the HDAC6 enzyme, comparable to the positive control belinostat.
• Three 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole hybrid derivatives 43b, 43d, and 43i displayed good cytotoxicity against the three cancer cell lines (HeLa, MCF-7, A549), in which compound 43b was found as the hit for the MCF-7 cancer cell line while compounds 43d and 43i were the hits towards all three tested cancer cell lines.
• Two (02) structures combining all three frameworks of 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole and quinazolinone (44a and 44c) exhibited 5 to 13.5 times higher activity compared to the positive control 5-FU against the MCF-7 cell line.

The application of in silico approaches using molecular docking models further elucidated the in vitro anticancer activity evaluation results of the hit compounds.

3. Application prospect and suggestions for further study

The dissertation has provided scientific data related to the design, synthesis and biological activity evaluation of 67 derivatives synthesized in the study. The research results contribute to affirming the potential of the combined heterocyclic derivatives containing 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole, and quinazolinone frameworks in drug research and development, especially for anticancer drugs.

Further studies on the application of new synthetic methods in order to to enhance the efficiency of the synthetic procedure;  Cytotoxicity evaluation of the synthesized compounds against other cancer cell lines; Optimization of the identified hit structures based on experimental evaluations combined with in silico studies need to be conducted in order to develop new drugs, particularly anticancer drugs.

• Xem chi tiết nội dung luận án
• Xem thông tin đăng tải tại Website Bộ giáo dục và Đào tạo. (Nhập tên NCS vào ô tìm kiếm)